坂口诗史第一次系统接触免疫学是在大学时期。在读博士期间，我发现了一个真正让我感兴趣的研究点，所以我决定暂时停止研究，加入一个专门的研究团队作为实习生。从此，他开始了近半个世纪的免疫耐受和自身免疫性疾病的研究生涯。 1977 年，Fumifumi Sakaguchi 对新生小鼠实验着迷，在实验中，胸腺切除的新生小鼠出现了严重的自身免疫炎症。坂口表示，当时盛行的理论无法完全解释这些现象，他借此机会开始了大规模的原创研究。 1995年，Fumifumi Sakaguchi首次发现了“调节性T细胞”（Treg），并认为它们可以有效阻止免疫系统攻击丙酸体。然而，当时他的发现并没有得到主流学术界的认可。即使面对怀疑和冷漠治疗中，坂口志文没有放弃。 “永远记住你的初衷。面对困难的时候，要回归本源，坚持自己想做的事情，不要失去初心。”近日，坂口文文在接受北京某报社记者的网络采访时强调，做研究时要保持“诚实”，这是他迄今为止走过的路。自1982年发表第一篇相关文章以来，坂口文文的免疫学研究已经持续了近半个世纪。坂口文文先生。资料来源：大阪大学官方网站 2001年，美国科学家Mary E. Blanco和Fred Ramsdell发现了一种名为Foxp3的基因，并认为该基因的突变会导致一种罕见的遗传性自身免疫性疾病，两年后，Shishi Sakaguchi将Foxp3确定为“调节性T细胞”发育和功能的关键调节基因。 2025年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，2025年诺贝尔生理学或医学奖将授予美国系统生物学研究所的Brunko博士、Sonoma Biotherapeutics的Ramsdell博士和日本大阪大学的Shifumi Sakaguchi，以表彰他们在外周免疫耐受领域的杰出贡献。诺贝尔奖委员会主席奥勒·卡珀说：“他们的发现彻底改变了我们对免疫系统作用机制的理解，并解释了为什么大多数人没有患严重的自身免疫性疾病。”更重要的是，了解“外周免疫耐受”的机制有助于癌症和许多自身免疫性疾病的治疗。坂口文文于 1951 年在滋贺县长滨市创立。他获得了博士学位。 1983年获得京都大学博士学位，随后在美国约翰·霍普金斯大学等多所大学和研究机构进行研究。坂口什文美咖喱现任大阪大学免疫学前沿研究中心名誉教授。 10月29日，坂口文文在大阪大学接受北京新闻记者独家视频采访。 “获得这个奖项我感到非常荣幸。”新京报记者：我衷心祝贺坂口教授荣获今年诺贝尔生理学或医学奖。距离您得知自己中奖已经过去 2 天了。已经过去0多天了。你现在感觉如何？你最近在忙什么？坂口志文：获得诺贝尔奖对我来说是一项巨大的荣誉，我很高兴能获得这样的奖项。最近一段时间，我忙着接受各种媒体的采访。新京报：您因在外周免疫耐受领域的发现而获奖。您能简单解释一下“外周免疫耐受”的含义吗？这对我们普通人来说意味着什么？ Shishi Sakaguchi：我们的免疫系统可以保护我们免受侵入我们身体的微生物，例如病毒和细菌。但同时它不应该与我们自己身体的细胞和组织发生反应。如果我们做出反应，我们可能会损害我们的身体并导致自身免疫性疾病。此外，当免疫系统与肠道菌群发生反应时，可能会发生炎症性肠病，当免疫系统与环境中的物质反应过度时，可能会发生过敏。换句话说，免疫系统不仅保护我们的身体，有时也可能是危险的。所谓“耐受”“免疫”是指免疫系统如何作用于人体组织。那么它的作用机制是什么呢？反应机理是什么？这就是我的研究兴趣所在。在免疫耐受的机制中，我们发现体内有特殊的淋巴细胞可以抑制免疫反应。这种类型的淋巴细胞现在被称为“调节性 T 细胞”。简而言之，我们的发现是“调节性 T 细胞”或 Tregs 如何参与免疫耐受。当Treg细胞数量减少或功能下降时，就会发生自身免疫性疾病和其他免疫疾病。哪些机制导致这些疾病以及它们是如何发生的？它们可以预防或治疗吗？这就是我们一直在做的事情，也是我们仍然感兴趣的事情。自身免疫性疾病。然后他们将Foxp3基因与“调节性T细胞”连接起来，并表明Foxp3是“调节性T细胞”发育和功能的关键调节基因。你是怎么想到这个主意的？你又是如何成功与他们结婚的？ Shifumi Sakaguchi：玛丽和弗雷德发现了 Foxp3 基因。他们对 Foxp3 基因感兴趣是因为一种名为 IPEX 综合征的罕见人类疾病。 IPEX代表免疫缺陷，可表现为肠道疾病、多内分泌紊乱等症状。该疾病的基因位于 X 染色体上。他们鉴定并分离了这个基因。但他们不知道该基因如何导致自身免疫性疾病。 2001年，他们发表了一篇关于 Foxp3 的论文。许多人，包括我们，对这个基因产生了兴趣，因为这种疾病与调节性 T 细胞被消除时所看到的疾病非常相似。从那时起，我们就开始研究Foxp3和“常规T细胞”之间的关系。你喜欢它们。幸运的是，我们是第一个证明Foxp3基因控制“调节性T细胞”的发育和功能的人。他们还发现Foxp3基因也在其他正常T细胞中被诱导，这将细胞变成“调节性T细胞”。这就是为什么Foxp3被称为“调节性T细胞”的“总开关”。我们怎样才能成功地证明这一点？因为我们知道“调节性T细胞”可以通过分子来定义。1995年，我们发现10%的CD4+T细胞群表达CD25，这10%的CD4+T细胞是“调节性T细胞”。导致自身免疫性疾病和其他疾病。小鼠实验的结果现在与人类疾病相关。因此，“调节性T细胞”对人体很重要，它们的异常会导致罕见疾病。 Foxp3基因的发现进一步揭示了Foxp3基因与人类多种疾病之间的密切关联。许多人开始认识到“调节性T细胞”的重要性，并且基于“调节性T细胞”的各种免疫疾病的新疗法正在开发中。当地时间2025年10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一、免疫学前沿研究中心教授坂口文门先生在日本大阪出席新闻发布会。图片/IC 图片 「希望治疗各种相关疾病」正如我之前所说，我们期望我们的免疫系统能够保护我们，但我们也希望我们的免疫系统，我们的淋巴细胞，能够攻击癌细胞。如果这可能的话，那就有可能治疗癌症并预防器官移植后的排斥反应。我认为癌症免疫治疗是目前最接近临床应用的。目前，免疫检查点阻断（ICB）和单克隆抗体疗法已被证明是有效的。但总体有效率仍仅为20-30%，尚未实现癌症的彻底治愈。根本原因是癌组织中存在大量抑制免疫系统的“调节性T细胞”。如果我们能够减少癌组织中它们的数量或削弱它们的功能，我们就有希望提高对癌症的免疫力。因此，如果我们这样做，我们就会相信，通过将其与减少 Tregs 数量或削弱其功能的治疗相结合，治疗可能会更有效。特别是在癌症的早期阶段进行干预可以预防癌症的扩散和复发。换句话说，如果你能在身体变成癌症的那个阶段加强免疫反应rous，你可以控制癌症的进展。目前，大约90%的癌症死亡是由于癌细胞转移造成的。如果我们能够将晚期阶段停滞减少 50%，我们将能够挽救 50% 的癌症患者。这就是我们正在做的事情。如果这一目标实现，毫无疑问，基于“调节性T细胞”的研究将对癌症免疫治疗做出巨大贡献。另一方面是免疫抑制，如何抑制有害的免疫反应，如自身免疫性疾病、过敏反应以及器官移植后的排斥反应。因此，新一代免疫抑制疗法可能基于“调节性T细胞”。这些天然存在于我们的体内，如果我们能够促进它们的增殖或加强它们的抑制功能，那么更自然、更有效的免疫抑制将成为可能。总的来说，我们希望能够治疗多种与免疫相关的疾病。新京报：我认为这会让全世界很多人受益。希什i 坂口：我希望如此。新京报：那么您目前的研究重点仍然是“调节性T细胞”及其应用领域？您认为免疫学中的下一个“未解之谜”是什么？ Shifumi Sakaguchi：当然，我们仍在研究基础免疫生物学，特别是“调节性T细胞”以及如何将它们应用于临床来治疗癌症和自身免疫性疾病等疾病。这是当前研究的主要焦点。关于免疫学的未来，目前一个令人着迷的话题是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。到目前为止，我们从未考虑过免疫反应如何参与这些神经系统疾病，甚至肥胖等常见代谢疾病。然而，这项研究表明炎症也与这些神经系统疾病有关，Tregs 可以帮助控制这种炎症。我认为，如果基于Tregs的iAs研究取得进展，我们将能够以某种方式阻止这种神经元的进展生理疾病。 “日中合作新成果预期两极分化。”北京新闻报：您与中国很多大学、医学院都有密切的联系，听说您多次来中国参加学术活动。您对中国免疫学研究的印象如何？您对与中国科学家的合作有何看法？坂口志文：是的，我和很多中国免疫学家有过合作和互动。我们还有很多来自中国的研究生。目前，我在中国还有两名博士后。他们都很优秀并且受过良好的教育。目前中国的免疫学非常活跃，甚至可能比日本还要活跃。世界各地的免疫学家齐聚中国，频繁召开免疫学学术会议，中国的免疫力将比以前更强。科学家提出的非常创新的内容。新京报：您曾在接受采访时指出，日本的基础研究经费是不足的。当前，中国持续加大基础科学投入。您如何看待中日两国在基础科学领域特别是免疫学领域深化合作的前景？坂口诗志：我希望日中之间的合作更加活跃。我在最近的一次采访中说过，与其他国家相比，日本对基础科学的支持还不够。但从长远来看，基础科学不仅对经济很重要，而且还塑造文化。我也认为加强亚洲国家之间的合作很重要。目前，免疫学在日本、中国和韩国非常流行。我们每年都举办联合学术会议，交流日益频繁。我们也希望通过这些交流能够有更多重要的新发现。新京报：您提到日本基础科学研究经费匮乏，但事实上，日本的科研经费越来越多科学家正在赢得诺贝尔奖。您是第六位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家，也是第二十九位获得诺贝尔奖的日本科学家。您认为为什么越来越多的日本科学家获得诺贝尔奖？坂口诗志：科学本身是普世的，没有国界。现在获取信息很容易，但我认为日本的特别之处在于它的“传统”。 19世纪中叶开国后，日本政府招收了大量学生学习细菌学、免疫学等科学知识，并选派他们到德国等国家留学。然后他们返回日语并将知识传授给下一代学生。渐渐地，他们开始形成和发展自己的思想和观念，而不是满足于引进西方知识。我的职业生涯始于日本爱知癌症中心，观察一项实验，在该实验中，新生小鼠的胸腺被移除后，小鼠随后出现自身免疫炎症。这是日本科学家的独特发现。我对原创研究非常感兴趣，并热衷于从事任何国家从未进行过的研究。这些传统可能需要更长的时间才能建立自己的科学。然而，我相信一旦传统扎根，就会出现一些独特的东西。 “坚持自己的兴趣很重要”新京报：您几十年的研究经历对很多年轻的科研人员来说非常有启发。是什么促使您开始研究免疫学？您认为最有趣的方面是什么？ Shimon Sakaguchi：我对自身免疫性疾病产生了兴趣，因为正如我之前所说，免疫系统应该保护自己，但有时它会攻击自身组织并导致疾病。自我与非自我之间的这种区别非常有趣。那么机制是什么呢？理解“自我认知”的基本原则“免疫识别”可以帮助解释自身免疫性疾病是如何发生的。这就是我对免疫学感兴趣的原因。我多年来一直致力于解决这个问题。第一篇相关文章发表于1982年，距今已有43年了。 。新京报：我们知道，您提出的“调节性T细胞”理论实际上挑战了早期免疫学中普遍存在的“中枢耐受”观点。当时，同事和资深科学家都不理解也不支持他。那么是什么给了你坚持下去的勇气和信念呢？ Shifumi Sakaguchi：我研究自身免疫性疾病。我们使用动物模型来研究自身免疫性疾病和 T 细胞相关的免疫系统调节，例如胸腺功能。当他们切除新生小鼠的胸腺时，他们发现它们出现了与人类非常相似的自身免疫炎症。那么其机制是什么呢？原因是什么？我们对此非常感兴趣。当时有很多关于这个问题的理论和机制，并且“中心”“中枢免疫耐受”就是其中之一。如果我们能够解释我们所看到的现象，比如消除引起自身免疫性疾病的胸腺或淋巴细胞的特定亚群，或者将这些淋巴细胞重新引入动物体内以预防自身免疫性疾病，我们就可以沿着这个理论路线继续研究中枢耐受。然而，这个理论无法解释我当时观察到的现象。当然，我不排除我的判断有误的可能性，但这样的现象肯定存在。即使一个假设是没有经过实验检验，总是可以回头去重新思考最初观察到的现象，所以我认为光靠这个理论（核心宽容）是不够的。新京报：您在之前的采访中说，您的座右铭是“精神丰富”，您认为除了专业知识之外，忠于本质是最重要的品质吗？一个好的科学家？坂口诗诗：创作是原创，心是灵魂。我的意思是，我们不能忘记初心。当你面对困难的时候，要回归本源，坚持自己想做的事，不要迷失真心。这对于一个人坚持自己正在做的事情并坚持自己感兴趣的方向非常重要。这就是我的意思。如今，信息很容易获得。您几乎可以在互联网上找到您要查找的任何文档。无论您住在哪里，您都可以获得所需的所有信息。在科研经费方面，不少政府投入大量资金促进科研，但仍不够。因此，了解自己的兴趣并坚持这个兴趣很重要。每个人都会有不同的兴趣。有些人专注于免疫学，而另一些人则选择神经生物学或其他学科。但不管是什么，如果你对某件事感兴趣，你可以继续学习并一点一点地了解更多你真正感兴趣的事情。随着时间的推移，你会遇到一些困难。有时你可能会这样做。这时你需要受到启发、鼓励并推动自己继续前进。你必须记住告诉自己这很重要。所以我希望年轻人，无论他们的兴趣是什么，如果他们继续下去，他们会找到他们感兴趣的东西。渐渐地，你会发现自己可以在自己感兴趣的领域做些什么。新京报记者：如今，包括中国、日本在内的世界各地的年轻科研人员常常面临重返社会的压力和急功近利的愿望。回顾您近半个世纪的科研生涯，您会给他们什么建议？坂口志文：要成就事业，需要“门”和“桥”。所谓“门”，就是有时候需要关上门，专心做自己正在做的事情，排除外界干扰。ce.但有时需要敞开大门，利用“桥梁”与他人进行沟通和协作。因此，科学家必须有两个头脑。一是关上门，专注于你的研究。打开门，与世界联系是另一回事。如今，有时我们必须在短时间内做一些事情才能取得成果，但我认为这不是一个好的趋势。在某些情况下，无法长时间持续专注于自己正在做的事情可能会导致难以产生真正原创的想法和结果。北京报记者谢炼、总编辑胡杰纠正陈迪言